La inicial Caja de Ahorros y Monte de Piedad de Salamanca,data del año 1881. A los 45 años de su fundación, el 21 de mayo de 1925, se establece en la vecina ciudad de Zamora, invitada por las autoridades de la provincia vecina para dar servicio a aquella ciudad.
Once años más tarde, en 1936, asume las responsabilidades de la antigua Caja de Ahorros y Monte de Piedad de Valladolid, cuyas circunstancias concretas amenazaban seriamente su continuidad, y se instala en Valladolid. La Caja de Ahorros y Préstamos de la Provincia de Palencia, en 1984; Caja Rural de Ávila y la Caja de Crédito Agrícola de Ciudad Rodrigo, en 1988; las Cajas Rurales de Cáceres y Arenas de San Pedro, en 1989, se incorporaron a Caja Salamanca.
El 11 de mayo de 1991 mediante la fusión con la Caja de Ahorros y Préstamos de Soria, entidad que había sido fundada en 1912, se crea la actual Caja de Ahorros de Salamanca y Soria (Caja Duero).
En junio del año 2000, Caja Duero integra la red de oficinas que, hasta esa fecha, tenía en España el Banco Credit Lyonnais España, S.A., alcanzando desde entonces una presencia nacional.
La expansión exterior de la Caja se inicia en 1990 abriendo su primera oficina de representación en Lisboa, que convirtió posteriormente en oficina operativa en 1995. En 1997 se abrieron oficinas en Oporto y Viseu, en 1998 en Miranda do Douro, en 2000 en Guarda y en 2001 en Bragança.
En 1991 la Caja se adhiere al Grupo EGFI (European Group of Financial Institutions), integrado por instituciones financieras que comparten una misma filosofía de acción y creado para ofrecer servicios y productos comunes en los países integrantes de la Unión Europea.
Las entidades que forman parte , actualmente, del Grupo EGFI son: HBK Spaarbank (Bélgica); Lan Spar Bank (Dinamarca); Credit Coperatif (Francia); Naspa Nassavische Sparkasse (Alemania); Cassa di Risparmio de Padova de Rovigo (Italia); SNS-Bank (Holanda); Montepio Geral (Portugal); Sparbanken Sinn (Suecia); Helaba-Bank (Luxemburgo) y Caja Duero (España).